王建安 浙江大学医学院附属第二医院 心脏中心 院长，主任
　　抗血小板治疗是冠心病预防和治疗的基石。阿司匹林加P2Y12受体阻滞剂类抗血小板药物是当前ACS指南常规推荐的双重抗血小板治疗，也是标准治疗方案。氯吡格雷是目前应用最广泛的P2Y12受体阻滞剂类抗血小板药物，但其为前体药物，需经肝脏细胞色素P450（主要为CYP2C19和CYP3A4）的代谢才能发挥作用，因此由于基因导致氯吡格雷弱代谢或影响上述酶代谢的药物，均可对氯吡格雷的抗血小板作用造成影响，从而使得抗血小板治疗效果不理想，此现象已引起临床医师的关注。
　　根据目前的临床经验和研究结果，冠心病患者抗血小板治疗的个体差异表现在哪些方面？哪些因素决定了其药物效果？
　　王建安教授：我认为抗血小板治疗个体差异的主要表现是患者对抗血小板治疗的敏感性不一样。即使是应用了足量的抗血小板药物，有些患者还是非常容易发生支架内血栓，个体差异主要是指这样的情况。因此，我们不能说传统意义上的强化抗血小板治疗能使所有人获益，这也印证了刚才所说的药物治疗存在个体差异性。
　　抗血小板治疗的个体差异与很多因素有关，非常重要的一点，追根溯源可能还是和基因有关。比如，氯吡格雷抗血小板效果的个体差异与其肝脏代谢酶的基因表达有关，CYP2C19基因多态性决定了不同患者CYP2C19酶活性不同，将氯吡格雷转化为活性药物的能力不同，就导致其抗血小板效果不同。
　　针对这些个体差异，对于特殊的患者如何进行抗血小板治疗？在临床上有哪些可以解决的策略？
　　王建安教授：首先可以进行基因检测，评价患者对二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂这类药物的敏感性怎么样，也就是评价其肝脏相关酶的功能怎样，这有利于判断每个患者的量效关系，看剂量是否足够。其次，也是很重要的一点，即进行临床观察，包括患者的临床表现、是否发生血栓性事件等，因为临床观察是最能说明问题的，然后再来具体分析如何对患者进行抗血小板治疗。最后是血小板功能的测定，此项检查现在也逐步被临床医师采用，但指南到目前为止还没有强调测定血小板功能是必须的，也没有推荐通过血小板聚集率的检测来指导具体临床治疗。
　　我个人认为血小板聚集率的检测还是具有一定意义的。因为我在临床上观察到，在抗血小板药物剂量减小或者直接停药的情况下，血小板聚集抑制率还是可以降低的，甚至可降至零；如果剂量用得比较得当，血小板聚集抑制率会升高。在某些情形下，如血栓性事件高危，或患者手术之前需要停药的时候，我认为具有一定的指导意义。
　　除此之外，我们还可以寻求一些不同的药物，这点也是非常重要的。氯吡格雷在某些患者存在低反应，主要是由于这些人群CYP2C19酶功能相对不足，而氯吡格雷需要通过此酶激活、起效，所以会存在氯吡格雷低反应性。而替格瑞洛本身即为活性药物，不经过肝脏代谢激活，所以就没有此问题导致的个体差异。替格瑞洛问世以来，学界普遍认为它有较广阔的应用前景。有一些研究已经证明了它的益处，比如PLATO研究，其结果证明替格瑞洛比氯吡格雷的疗效增加16%，严重出血事件没有差异。
　　对于行PCI的患者，其抗血小板治疗的要点是什么？怎样可以使其获得更多的益处？
　　王建安教授：对于行PCI的患者，为了达到起效快的目的，我们需要把药物用到负荷剂量，比如氯吡格雷的常规用量是300 mg，这时就需要使用600 mg，替格瑞洛的负荷剂量是180 mg。其中还要考虑到不同药物起效时间的问题，氯吡格雷两小时起效，而替格瑞洛半小时起效，这对于急诊是有利的。
　　PCI术后，双联抗血小板治疗至少要用到12个月，也有人主张，对于左主干支架或前降支长支架，如果长期内皮裸露，应该终生服用双联抗血小板药物。
　　请问如何筛选血栓高危患者？有哪些参考依据？
　　王建安教授：血栓高危与很多因素有关，主要包括：PCI本身的技术因素、患者特点（合并动脉粥样硬化比较明显、有糖尿病等）、病变特点（如长病变、多支架）等。对这些患者应警惕其发生血栓事件的高风险。
　　血小板功能测定也可以给我们一些参考，对抑制率不能控制到目标内的患者，血栓的形成率可能比较高。但如之前所述，血小板功能测定迄今为止并没有列入指南来指导抗血小板药物的临床使用。因为确实有部分患者，表面上看血小板聚集抑制率很差，但药物作用很强；有些血小板聚集抑制率看起来很好，但药物不一定有效。此外，血小板功能还可以通过血栓弹力图（TEG）检测，它们有一些参考意义，但不是绝对的，最重要的还是要观察患者的临床表现。
　　目前欧美ACS指南均更新了抗血小板治疗部分，对新型P2Y12受体阻滞剂类抗血小板药物都有了较高级别的推荐，您如何看待指南的变化？我国指南是否会在这方面也有所体现？
　　王建安教授：从2010年到2013年，欧美ACS指南，包括PCI、STEMI和NSTEMI指南都将新型P2Y12受体阻滞剂类抗血小板药物如替格瑞洛推荐为一线用药，对替格瑞洛的推荐都是Ⅰ类推荐，B级证据。
　　对替格瑞洛的推荐证据主要来源于PLATO研究，其结果显示：替格瑞洛较氯吡格雷能显著降低心血管事件（包括心梗、卒中、心血管死亡的复合终点）风险16%；出血率是11.6%，根据PLATO和TIMI主要出血标准，其主要出血风险与氯吡格雷无显著差异，出血的差异主要在于非CABG相关出血增加。另外，研究观察其呼吸困难的比例比氯吡格雷高一点，但是为一过性的，在一周内负荷用量之后停药就可以了，不需要药物干预。
　　普拉格雷在欧美上市较早，强调对糖尿病患者特别有效。最新欧美指南建议ACS患者使用替格瑞洛，包括行直接PCI治疗的STEMI患者以及所有NSTEMI-ACS患者。而且一些患者如果之前已经服用了氯吡格雷也没有关系，可以直接改用替格瑞洛。替格瑞洛的优势之一是其起效快，氯吡格雷要通过CYP2C19酶来激活、起效，所以起效速度比较慢；另外一方面，现在有资料显示，14%的中国人群可能存在氯吡格雷低反应，而替格瑞洛可能不存在低反应的问题。目前替格瑞洛在已经更新的指南推荐中都足够优于氯吡格雷。
　　我国最近有些新的指南，包括PCI指南和NSTEMI指南，都对替格瑞洛进行了推荐。PCI指南应该较早一步，推荐中高危患者。其他的暂时还未更新，例如STEMI指南。当然，作为新药，替格瑞洛还需要更多的临床研究来提供指导依据。
　　您如何看待个体化抗血小板治疗？
　　王建安教授：我认为从某种意义上来说，个体化治疗首先是要进行血小板功能测定，或者检测患者的相关基因型，或者看氯吡格雷的临床疗效怎样，然后选择其他不需CYP2C19酶代谢激活的药物、非前体的药物。
　　替格瑞洛从某种意义上的推荐程度高于氯吡格雷，可能是因为在中国人群当中，氯吡格雷弱代谢人群比例比较高，发生抗血小板药物抵抗的比例相对也会高一些。而事实上，我认为在临床上，血栓的产生主要还是与支架植入的操作有关系，如果支架贴壁良好、后扩张充分，就不容易产生血栓。所以这个问题不是那么简单，值得继续进行研究。
　　总的来说，支架内血栓除了和支架植入的操作有关，当然和患者对抗血小板药物的敏感性也有关系，但这只是其中的一个方面，不是唯一的因素。如果仅仅从这方面来看，如何使抵抗的情况降低一点，也是我们要考虑的。
　　当然，任何药物的个体化治疗在很大程度上都和基因有相关性，通过基因来分析药物对患者的效果，这是药物研究的一个趋势。我们要把循证医学与个体化这两方面有机地结合起来，更好地指导临床治疗。

　　转自《门诊》杂志