在近日召开的2021年欧洲心脏病学学会心力衰竭大会（ESC-HF）上，发布了《2021ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》（以下简称“2021ESC指南”）药物治疗部分的更新内容[1]。
编者按：在近日召开的2021年欧洲心脏病学学会心力衰竭大会（ESC-HF）上，发布了《2021ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》（以下简称“2021ESC指南”）药物治疗部分的更新内容[1]。其中，对于射血分数降低的心衰（HFrEF）治疗，推荐ACEI/ARNI、BB、MRA和SGLT2i的“新四联疗法”（图1）。SGLT2i成为打破传统金三角方案、成功跻身新四联疗法的耀眼新星。
图1. 2021ESC指南：HFrEF的新四联疗法
文中缩写：ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体拮抗剂；ARNI，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；BB，β受体阻滞剂；MRA，醛固酮受体拮抗剂；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
新四联疗法：从Circulation杂志到2021ESC指南，都是如何推荐的？
众所周知，传统心衰“金三角”药物包括ACEI/ARB、BB、MRA。而“新四联疗法”的提出，则基于近年来心衰新药的出现及循证证据的积累。ARNI和SGLT2i均为备受瞩目的新型药物。
2021年3月，Circulation杂志发表述评文章，指出传统阶梯式方案不能完全满足心衰治疗需求，推荐同时起始BB和SGLT2i的“新四联方案”，后续分别添加ARNI、MRA，1个月内完成（图2）[2]。
图2. 2021 Circulation述评：新四联方案
2021ESC指南则明确推荐，ACEI/ARNI、BB、MRA和SGLT2i为所有HFrEF患者的一线治疗药物，以降低死亡率[1]。值得注意的是，该“新四联疗法”适用于合并或不合并2型糖尿病（T2DM）的心衰患者。其中，对于合并T2DM的患者，2021ESC指南新增以下推荐[1]：
SGLT2i（如卡格列净等）用于伴心血管事件风险的T2DM患者，以降低心衰住院、主要心血管事件、终末期肾病和心血管死亡风险（Ⅰ级推荐，A类证据）。
SGLT2i（如达格列净等）用于T2DM合并HFrEF患者，以降低心衰住院和心血管死亡风险（Ⅰ级推荐，A类证据）。
SGLT2i入驻“新四联疗法”，突破T2DM与心衰治疗格局，凭的是什么？
近年来，SGLT2i系列大型RCT及真实世界证据不断涌现，从而推动突破心衰治疗格局。下面就来看看重要证据有哪些？
1、SGLT2i临床证据积累，
推进心衰治疗策略变革
SGLT2i的心衰获益启示主要源自心血管结局研究（CVOT）和肾脏结局研究（ROT）结果。总览CANVAS、CREDENCE等各项CVOT/ROT研究结局发现，SGLT2i心衰获益具有高度一致性，存在类效应（图3）。
图3. SGLT2i心衰获益具有高度一致性
SGLT2i心衰获益临床证据不仅推动其在T2DM、心衰中治疗推荐等级提升及推荐范围扩大，而且助力心衰治疗格局变迁，从心衰“金三角”治疗旧格局进入“新四联”时代（图4）。
图4. SGLT2i临床证据推动心衰治疗进入“新四联”时代
2、卡格列净在不同人群中心衰获益一致
卡格列净是FDA批准上市的首个SGLT2i，也是全球首个具有心肾硬终点获益的降糖药，其心衰获益如何？充分循证证实，卡格列净在不同T2DM人群中心衰获益一致：
CANVAS研究：卡格列净降低总体人群心衰住院风险33%，降低心衰住院或心血管死亡风险22%[3]；
CREDENCE研究：卡格列净降低总体人群心衰住院风险39%，降低心衰住院或心血管死亡风险31%[4]；
CANVAS和CREDENCE研究事后分析：卡格列净降低合并心衰人群心衰住院或心血管死亡风险39%，降低心衰住院风险49%（图5）[5]，而且对于不同基线BMI、HbA1c水平、肾功能以及各类型心衰人群，卡格列净心衰获益均具有一致性[6-9]；
真实世界研究：进一步印证卡格列净等SGLT2i在CVD一级及二级预防人群中均能降低心衰住院风险（图6）[10-12]。
图5. 卡格列净降低T2DM合并心衰人群心血管死亡或心衰住院风险
图6. 卡格列净在真实世界中降低心衰住院风险
3、SGLT2i在非糖尿病人群中获益证据
DAPA-HF及EMPEROR-Reduced研究显示，SGLT2i在伴或不伴T2DM的HFrEF患者中均可降低心衰恶化风险，其亚组分析进一步证实SGLT2i心衰获益与是否合并糖尿病无关[13，14]。最新荟萃分析也得出一致结果，即SGLT2i降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院风险与是否合并糖尿病无关（图7），从而明确了其在非糖尿病心衰人群中同样具有心衰获益[15]。而这也是2021ESC指南更新将SGLT2i纳入“新四联方案”的重要循证依据。
图7. SGLT2i降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院风险与是否合并糖尿病无关
结语：SGLT2i心衰治疗地位及未来前景
近年来，国内外指南一致推荐SGLT2i在合并心衰及高风险人群中作为优选治疗方案。2021ESC指南明确推荐心衰治疗的“新四联疗法”，将SGLT2i纳入心衰标准治疗方案，标志着SGLT2i已成为心衰治疗的新基石药物。心衰治疗新格局已然打开，未来前景可期。目前，SGLT2i心衰相关临床研究与获益机制仍不断被探索，未来或能为更多心衰患者带来获益。
参考文献
1. Presented at ESC-HF 2021.
2. McMurray JJV， et al. Circulation. 2021; 143(9): 875-877.
3. Neal B， et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.
4. Perkovic V， et al. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-2306.
5. R?dholm K， et al. Circulation. 2018; 138(5): 458-468.
6. Ohkuma T， et al. Diabetes Obes Metab. 2020; 22(4): 530-539.
7. Cannon CP， et al. Circulation. 2020; 141(5): 407-410.
8. Neuen BL， et al. J Am Soc Nephrol. 2019; 30(11): 2229-2242.
9. Figtree GA， et al. Circulation. 2019; 139(22): 2591-2593.
10. Kosiborod M， et al. Circulation. 2017; 136(3): 249-259.
11. Cavender MA， et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 71(22): 2497-2506.
12. Ryan PB， et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(11): 2585-2597.
13. McMurray JJV， et al. N Engl J Med. 2019; 381(21): 1995-2008.
14. Packer M， et al. N Engl J Med. 2020; 383(15): 1413-1424.
15. Zannad F， et al. Lancet. 2020; 396(10254): 819-829.
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